南宁夷爨玩复反。蜀王秀奏“史万岁受赂纵贼，致生边患。”上责万岁，万岁诋谰；上怒，命斩之。高颎及左卫大将军元旻等固请曰：“万岁雄略过人，将士乐为致力，虽古名将，未能过也。”上意少解，于是除名为民。
高祖文皇帝上之下开皇十九年（己未，公元五九九年）
春，正月，癸酉，赦天下。二月，甲寅，上幸仁寿宫。
突厥突利可汗因长孙晟奏言都蓝可汗作攻具，欲攻大同城。诏以汉王谅为元帅，尚书左仆射高颎出朔州道，右仆射杨素出灵州道，上柱国燕荣出幽州道以击都蓝，皆取汉王节度；然汉王竟不临戎。
都蓝闻之，与达头可汗结盟，合兵掩袭突利，大战长城下，突利大败。都蓝尽杀其兄弟子侄，遂渡河入蔚州。突利部落散亡，夜，与长孙晟以五骑南走，比旦，行百馀里，收得数百骑。突利与其下谋曰：“今兵败入朝，一降人耳，大隋天子岂礼我乎！玷厥虽来，本无冤隙，若往投之，必相存济。”晟知之，密遣使者入伏远镇，令速举烽。突利见四烽俱发，以问晟，晟绐之曰：“城高地迥，必遥见贼来。我国家法，若贼少，举二烽；来多，举三烽；大逼，举四烽。彼见贼多而又近耳。”突利大惧，谓其众曰：“追兵己逼，且可投城。”既入镇，晟留其达官执室领其众，自将突利驰驿入朝。夏，四月，丁酉，突利至长安。帝大喜，以晟为左勋卫骠骑将军，持节护突厥。
上令突利与都蓝使者因头特勒相辩诘，突利辞直，上乃厚待之。都蓝弟都速六弃其妻子，与突利归朝，上嘉之，使突利多遗之珍宝以慰其心。
高颎使上柱国赵仲卿将兵三千为前锋，至族蠡山，与突厥遇，交战七日，大破之；追奔至乞伏泊，复破之，虏千馀口，杂畜万计。突厥复大举而至，仲卿为方陈，四面拒战，凡五日。会高颎大兵至，合击之，突厥败走，追度白道，逾秦山七百馀里而还。杨素军与达头遇。先是诸将与突厥战，虑其骑兵奔突，皆以戎车步骑相参，设鹿角为方陈，骑在其内。素曰：“此乃自固之道，未足以取胜也。”于是悉除旧法，令诸军为骑陈。达头闻之，大喜曰：“天赐我也！”下马仰天而拜，帅骑兵十馀万直前。上仪同三司周罗睺曰：“贼陈未整，请击之。”先帅精骑逆战，素以大兵继之，突厥大败，达头被重创而遁，杀伤不可胜计，其众号哭而去。
六月，丁酉，以豫章王暕为内史令。
宜阳公王世积为凉州总管，其亲信安定皇甫孝谐有罪，吏捕之，亡抵世积，世积不纳。孝谐配防桂州，因上变，称“世积尝令道人相其贵不，道人答曰：‘公当为国主，又将之凉州。’其所亲谓世积曰：‘河西天下精兵处，可图大事。’世积曰：‘凉州土旷人希，非用武之国。’”世积坐诛，拜孝谐上大将军。
独孤后性妨忌，后宫莫敢进御。尉迟迥女孙，有美色，先没宫中。上于仁寿宫见而悦之，因得幸。后伺上听朝，阴杀之。上由是大怒，单骑从苑中出，不由径路，入山谷间二十馀里。高颎、杨素等追及上，扣马苦谏。上太息曰：“吾贵为天子，不得自由！”高颎曰：“陛下岂以一妇人而轻天下！”上意少解，驻马良久，中夜方还宫。后俟上于阁内，及至，后流涕拜谢，颎、素等和解之，因置酒极欢。先是后以高颎父之家客，甚见亲礼，至是，闻颎谓己为一妇人，遂衔之。
时太子勇失爱于上，潜有废立之志，从容谓颎曰：“有神告晋王妃，言王必有天下，若之何？”颎长跪曰：“长幼有序，其可废乎！”上默然而止。独孤后知颎不可夺，阴欲去之。
会上令选东宫卫士以入上台，颎奏称：“若尽取强者，恐东宫宿卫太劣。”上作色曰：“我有时出入，宿卫须得勇毅。太子毓德东宫，左右何须壮士！此极弊法。如我意者，恒于交番之日，分向东宫，上下团伍不别，岂非佳事！我熟见前代，公不须仍踵旧风。”颎子表仁，娶太子女，故上以此言防之。
颎夫人卒，独孤后言于上曰：“高仆射老矣，而丧夫人，陛下何能不为之娶！”上以后言告颎。颎流涕谢曰：“臣今已老，退朝，唯斋居读佛经而已。虽陛下垂哀之深，至于纳室，非臣所愿。”上乃止。既而颎爱妾生男，上闻之，极喜，后甚不悦。上问其故，后曰：“陛下尚复信高颎邪？始，陛下欲为颎娶，颎心存爱妾，面欺陛下。今其诈已见，安得信之！”上由是疏颎。
伐辽之役，颎固谏，不从，及师无功，后言于上曰：“颎初不欲行，陛下强遣之，妾固知其无功矣！”又，上以汉王年少，专委军事于颎，颎以任寄隆重，每怀至公，无自疑之意，谅所言多不用。谅甚衔之，及还，泣言于后曰：“儿幸免高颎所杀。”上闻之，弥不平。
及击突厥，出白道，进图入碛，遣使请兵，近臣缘此言颎欲反。上未有所答，颎已破突厥而还。及王世积诛，推核之际，有宫禁中事，云于颎处得之，上大惊。有司又奏“颎及左右卫大将军元旻、元胄，并与世积交通，受其名马之赠。”旻、胄坐免官。上柱国贺若弼、吴州总管宇文弼、刑部尚书薛胄、民部尚书斛律孝卿、兵部尚书柳述等明颎无罪，上愈怒，皆以属吏，自是朝臣无敢言者。秋，八月，癸卯，颎坐免上柱国、左仆射，以齐公就第。
未几，上幸秦王俊第，召颎侍宴。颎歔欷悲不自胜，独孤后亦对之泣。上谓颎曰：“朕不负公，公自负也。”因谓侍臣曰：“我于高颎，胜于儿子，虽或不见，常似目前。自其解落，瞑然忘之，如本无高颎。人臣不可以身要君，自云第一也。”
顷之，颎国令上颎阴事，称其子表仁谓颎曰：“司马仲达初托疾不朝，遂有天下。公今遇此，焉知非福！”于是上大怒，囚颎于内史省而鞫之。宪司复奏沙门真觉尝谓颎云：“明年国有大丧。”尼令晖复云：“十七、十八年，皇帝有大厄，十九年不可过。”上闻而益怒，顾谓群臣曰：“帝王岂可力求！孔子以大圣之才，犹不得天下。颎与子言，自比晋帝，此何心乎！”有司请斩之。上曰：“去年杀虞庆则，今兹斩王世积，如更诛颎，天下其谓我何！”于是除名为民。
颎初为仆射，其母戒之曰：“汝富贵已极，但有一斫头耳，尔其慎之！”颎由是常恐祸变。至是，颎欢然无恨色。先是国子祭酒元善言于上曰：“杨素粗疏，苏威怯懦，元胄、元颎正似鸭耳。可以付社稷者，唯独高颎。”上初然之。及颎得罪，上深责之，善忧惧而卒。