八年，命脱脱为太傅，提调宫傅，综理东宫之事。九年，朵儿只、太平皆罢相，遂诏脱脱复为中书右丞相，赐上尊、名马、袭衣、玉带。脱脱既复入中书，恩怨无不报。时开端本堂，皇太子学于其中，命脱脱领端本堂事。又提调阿速、钦察二卫、内史府、宣政院、太医院事。
十年五月，居母蓟国夫人忧。帝遣近臣喻之，俾出理庶务。于是脱脱用乌古孙良桢、龚伯遂、汝中柏、伯帖木儿等为僚属，皆委以腹心之寄，小大之事悉与之谋，事行而群臣不知也。吏部尚书偰哲笃建言更造至正交钞，脱脱信之，诏集枢密院、御史台、翰林、集贤院诸臣议之，皆唯唯而已，独祭酒吕思诚言其不可，脱脱不悦。既而终变钞法，而钞竟不行。事见思诚传。
河决白茅堤，又决金堤，方数千里，民被其患，五年不能塞。脱脱用贾鲁计，请塞之，以身任其事。出告群臣曰：“皇帝方忧下民，为大臣者职当分忧。然事有难为，犹疾有难治，自古河患即难治之疾也，今我必欲去其疾。”而人人异论，皆不听。乃奏以贾鲁为工部尚书，总治河防，使发河南北兵民十七万役之，筑决堤成，使复故道。凡八月，功成。事见《河渠志》。于是天子嘉其功，赐世袭答剌罕之号。又敕儒臣欧阳玄制《河平碑》以载其功。仍赐淮安路为其食邑，郡邑长吏听其自用。
已而汝、颍之间妖寇聚众反，以红巾为号，襄、樊、唐、邓皆起而应之。十一年，脱脱乃奏以弟御史大夫也先帖木儿为知枢密院事，将诸卫兵十余万讨之。克上蔡。既而驻兵沙河，军中夜惊。也先帖木儿尽弃军资器械，北奔汴梁，收散卒，屯朱仙镇。朝廷以也先帖木儿不习兵，诏别将代之。也先帖木儿径归，昏夜入城，仍为御史大夫。陕西行台监察御史十二人劾其丧师辱国之罪，脱脱怒，乃迁西行台御史大夫朵儿直班为湖广行省平章政事，而御史皆除各府添设判官，由是人皆莫敢言事。
十二年，红巾有号芝麻李者，据徐州。脱脱请自行讨之，以逯鲁曾为淮南宣慰使，募盐丁及城邑趫捷，通二万人，与所统兵俱发。九月，师次徐州，攻其西门。贼出战，以铁翎箭射马首，脱脱不为动，麾军奋击之，大破其众，入其外郛。明日，大兵四集，亟攻之，贼不能支，城破，芝麻李遁去。获其黄伞旗鼓，烧其积聚，追擒其伪千户数十人，遂屠其城。帝遣中书平章政事普化等即军中命脱脱为太师，依前右丞相，趣还朝，而以枢密院同知秃赤等进师平颍、亳。师还，赐上尊、珠衣、白金、宝鞍。皇太子锡燕于私第。诏改徐州为武安州，而立碑以著其绩。
十三年三月，脱脱用左丞乌古孙良桢、右丞悟良哈台议，屯田京畿，以二人兼大司农卿，而脱脱领大司农事。西至西山，东至迁民镇，南至保定、河间，北至檀、顺州，皆引水利，立法佃种，岁乃大稔。
十四年，张士诚据高邮，屡招谕之不降。诏脱脱总制诸王诸省军讨之。黜陟予夺一切庶政，悉听便宜行事；省台院部诸司，听选官属从行，禀受节制。西域、西番皆发兵来助。旌旗累千里，金鼓震野，出师之盛，未有过之者。师次济宁，遣官诣阙里祀孔子，过邹县祀孟子。十一月，至高邮。辛未至乙酉，连战皆捷。分遣兵平六合，贼势大蹙。俄有诏罪其老师费财，以河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪代将其兵，削其官爵，安置淮安。
先是，脱脱之西行也，别儿怯不花欲陷之死。哈麻屡言于帝，召还近地，脱脱深德之，至是引为中书右丞。而是时脱脱信用汝中柏，由左司郎中参议中书省事，平章以下见其议事莫敢异同，惟哈麻不为之下。汝中柏因谮之脱脱，改为宣政院使，位居第三，于是哈麻深衔之。哈麻尝与脱脱议授皇太子册宝礼，脱脱每言：“中宫有子，将置之何所？”以故久不行。脱脱将出师也，以汝中柏为治书侍御史，使辅也先帖木儿居中。汝中柏恐哈麻必为后患，欲去之。脱脱犹豫未决，令与也先帖木儿谋。也先帖木儿以其有功于己，不从。哈麻知之，遂谮脱脱于皇太子及皇后奇氏。会也先帖木儿方移疾家居，监察御史袁赛因不花等承哈麻风旨，上章劾之，三奏乃允；夺御史台印，出都门外听旨，以汪家奴为御史大夫；而脱脱亦有淮安之命。
十二月辛亥，诏至军中，参议龚伯遂曰：“将在军，君命有所不受。且丞相出师时，尝被密旨，今奉密旨一意进讨可也。诏书且勿开，开则大事去矣。”脱脱曰：“天子诏我而我不从，是与天子抗也，君臣之义何在？”弗从。既听诏，脱脱顿首谢曰：“臣至愚，荷天子宠灵，委以军国重事，蚤夜战兢，惧弗能胜。一旦释此重负，上恩所及者深矣。”即出兵甲及名马三千，分赐诸将，俾各帅所部以听月阔察儿、雪雪节制。客省副使哈剌答曰：“丞相此行，我辈必死他人之手，今日宁死丞相前。”拔刀刎颈而死。初命脱脱安置淮安，俄有旨移置亦集乃路。
十五年三月，台臣犹以谪轻，列疏其兄弟之罪，于是诏流脱脱于云南大理宣慰司镇西路，流也先帖木儿于四川碉门。脱脱长子哈剌章，肃州安置；次子三宝奴，兰州安置。家产簿录入官。脱脱行至大理腾冲，知府高惠见脱脱，欲以女事之，许筑室一程外以居，虽有加害者可以无虞。脱脱曰：“吾罪人也，安敢念及此！”巽辞以绝之。九月，遣官移置阿轻乞之地，高惠以脱脱前不受其女，故首发铁甲军围之。十二月己未，哈麻矫诏遣使鸩之，死，年四十二。讣闻，中书遣尚舍卿七十六至其地，易棺衣以殓。
脱脱仪状雄伟，颀然出于千百人中，而器宏识远，莫测其蕴。功施社稷而不伐，位极人臣而不骄，轻货财，远声色，好贤礼士，皆出于天性。至于事君之际，始终不失臣节，虽古之有道大臣，何以过之。惟其惑于群小，急复私仇，君子讥焉。
二十二年，监察御史张冲等上章雪其冤，于是诏复脱脱官爵，并给复其家产。召哈剌章、三宝奴还朝。而也先帖木儿先是亦已死，乃授哈剌章中书平章政事，封申国公，分省大同；三宝奴知枢密院事。二十六年，监察御史圣奴、也先、撒都失里等复言：“奸邪构害大臣，以致临敌易将，我国家兵机不振从此始，钱粮之耗从此始，盗贼纵横从此始，生民之涂炭从此始。设使脱脱不死，安得天下有今日之乱哉！乞封一字王爵，定谥及加功臣之号。”朝廷皆是其言。然以国家多故，未及报而国亡。